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    公开号:WO1992002487A1
    申请号:PCT/JP1990/000970
    申请日:1990-07-30
    公开日:1992-02-20
    发明作者:Seiichi Sato；Kiyoshi Kawamura；Yosio Takahashi；Koichiro Watanabe；Sadahiro Shimizu；Tomio Ohta
    申请人:Kowa Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D295-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 ¾
    [0002] 発明の名称
    [0003] 新規な ジア ミ ン化合物及びこれを含有する脳保護剤
    [0004] 技術分野
    [0005] 本発明は新規な ジア ミ ン化合物又はその酸付加塩及びこれを 含有する脳保護剤に関し、 更に詳細には優れた脳保護作用を有 し、 種々の脳機能障害の改善あるいは進展を防止する医薬と し て有用な ジア ミ ン化合物又はその酸付加塩及びこれを含有する 保護剤に関する。
    [0006] 背景技術
    [0007] 近年、 老齢人口の増加に伴い、 種々の脳機能障害を有する患 者が増加しつつある。 かかる脳機能障害の具体例と しては、 脳 出血、 脳梗塞、 クモ膜下出血、 一過性脳虚血発作、 脳血管障害 等に伴う脳機能障害などが挙げられる。 そ して当該機能障害の 原因は、 主に脳血流量の低下、 血中の酸素不足、 低血糖等の代 謝障害などである と考え られている。
    [0008] 従来、 このよ う な疾患の治療剤は、 その原因に着目 したもの が多く 、 脳虚血に伴う後遺症、 脳血管性痴呆などを対象疾患と し、 脳循環改善剤、 脳代謝改善剤、 脳機能改善剤、 血小板凝集 抑制剤などに属する ものが臨床に応用されている。 と こ ろで、 最近前記脳機能障害治療剤と して、 その原因を問わず、 虚血ぁ るいは低酸素から脳を保護 し、 当該脳機能障害の改善あるいは 進展を防止する薬剤、 すなわち脳保護剤が注目 されている。
    [0009] しか しながら、 従来の脳機能障害の治療剤は、 その臨床的効 果が充分でないばかりでな く 、 そのほとんどが経口投与用の薬 剤であるにもかかわらず、 動物実験において単回経口投与で明 確な脳保護作用を示さない。
    [0010] 従って、 臨床において優れた効果を示 し、 かつ経口投与可能 な脳保護剤の開発が望まれていた。
    [0011] かかる実情において、 本発明者らは上記課題を解決すべく 鋭 意研究を行った結果、 後記一般式 （I)で表わされる新規な ジァ ミ ン化合物又はその酸付加塩が俊れた脳保護作用を示すこ と、 また当該作用は経口投与によっても確実に現われる こ とを見出 し本発明を完成した。
    [0012] 発明の開示
    [0013] 本発明は、 ..次の一般式 （I)
    [0014]
    [0015] 〔式中、 R!、 R2、 R3、 R4、 R5及び R6は同一又は異な つ て、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低 級アルコキ シ基、 低級ァ シルォキ シ基、 低級アルコキシカル ボニルォキシ基、 低級アルキルスルホニルォキシ基又はア ミ ノ 基を示し、 このう ち低級アルキル基及び低級アルコキシ基 はハ ロ ゲ ン原子又はフ ヱニル基で置換されていて もよ く 、
    [0016] R7及び R8は同一又は異なって低級アルキル基を示すか、 両 者が結合 して炭素数 1 ~ 4 のアルキ レ ン基を示 し、 A及び A' は同一又は異なって、 単結合、 一 0—、 —NH—、 一 NHC0→、 - C0NH―、 一 NHC00→、 一 NHC0NH―、 — SO 2 NH—又は— COS— を示 し （—は Y又は Y' との結合を示す） 、 Y及び Y'は同一 又は異なって、 低級アルキレ ン基又は低級アルケニ レン基を 示す〕
    [0017] で表わされる ジア ミ ン化合物又はその酸付加塩、 及びこれを有 効成分と して含有する脳保護剤を提供する ものであ る。
    [0018] 本発明化合物 （ I ) は優れた脳保護作用を有 し、 安全性が高く、 しかも経口投与によって も強い作用を発揮するこ とから脳保護 剤と して有用である。
    [0019] 発明を実施するための最良の形態
    [0020] 本発明化合物 （I ) において、 R 3 〜 R 8の示す低級アルキル基 と しては、 炭素数 1 〜 6 の ものが好ま し く 、 メ チル基、 ェチル 基、 n-プロ ビル基、 イ ソプロ ビル基な どが特に好ま しい。 R , 〜 R 6が示す低級アルコキ シ基、 低級ァ シルォキ シ基、 低級ァ ルコキ シカルボニルォキ シ基及び低級アルキルスルホ二ルォキ シ基中のアルキル部分と しては、 上記と同様に炭素数 1 〜 6 の ものが好ま し く 、 ハロゲン原子と しては、 フ ッ素原子、 臭素原 子、 塩素原子な どが好ま しい。 ま た、 Y及び Y 'が示す低級ァ ルキ レ ン基及び低級アルケニ レ ン基と しては炭素数 1 〜 8 の直 鎖も し く は分枝鎖のものが好ま しい。
    [0021] 本発明化合物 （I ) の う ち特に好ま しい ものの具体例と して、 例えば次の一般式 （ I ' ) で表わされる ものが挙げられる。
    [0022]
    [0023] 〔式中、 R ~ R 6'は低級アルコキシ基を示す〕
    [0024] 本発明化合物 （ I ) は、 例えば次に示す （1) ~ (9)のいずれかの 方法によ って製造する こ とができ る。
    [0025]
    [0026] 〔式中、 Xはハロゲン原子、 メ シルォキシ基又は ト シルォキ シ基を示し、 1^〜 1 3、 R7、 R8、 A及び Yは前記と同 じ〕 方法 （1)は、 化合物（π)とエチ レ ン ジア ミ ン誘導体（m)を反 応させる こ とによ り、 本発明化合物 （IV)を製造する方法である c こ の方法 （1)は本発明化合物 （I)の う ち、 R 、 R2、 R3、 A 及び Yが、 各々 R" R5、 Res A'及び Y'と同一であ る化合 物 （IV)の製造に適用でき、 A ( A' )及び Y ( Y' )の種類には制限 はない。
    [0027] 反応は適当な溶媒中、 好ま し く は塩基の存在下に室温乃至 200°C、 数分乃至 10時間で進行する。 このと き用い られる溶媒 と しては、 ジェチルエーテル、 ジォキサ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等のエーテル類 ； ク ロ 口ホルム、 ジク ロルメ タ ン、 四塩化炭 素、 ベ ンゼン、 ト ルエ ン等の炭化水素類 ； メ タ ノ ール、 ェタ ノ ール、 n-ブロノ ノ ーノレ等のァノレコーノレ類 ； ビ リ ジ ン、 ジメ チル ホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキサイ ド、 水などが挙げられる。 塩基と しては、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ゥム、 水酸化カ ルシウ ム等の無機塩基 ； ト リ ェチルァ ミ ン、 ジ イ ソ プロ ビルェチルァ ミ ン、 ジ -t-ブチルァ ミ ン、 ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 ビロ リ ジノ ピリ ジ ン等の有機塩基などが挙げら れる。
    [0028]
    [0029] ( I )
    [0030] 〔式中、 〜 、 A、 A'、 Y、 Y'及び Xは前記と同 じ〕 方法 （2)は、 化合物（Π)と ジァ ミ ン誘導体（V)を反応さ せる こ とによ り、 本発明化合物 （I)を製造する方法である。
    [0031] こ の方法（2)は、 目的物であ る化合物（ I )の種類にかかわ ら ず適用でき る。 反応は前記方法 （1) と同様の条件で進行する。
    [0032] (3ノ
    [0033] Y-0H
    [0034]
    [0035] (VHI)
    [0036] 〔式中、 〜 、 R7、 R8及び Yは前記と同 じ〕
    [0037] 方法（3)は フ エ 二ルイ ソ シァネー ト 誘導体（VI)と ジ ヒ ドロキ シァ ミ ン類 （W)を反応させ、 ウ レタ ン結合を有する本発明化合 物（VIII)を製造する方法であ る。 こ の方法（3)は、 本発明化合物 (I)の う ち 、 R!、 R2、 R3及び Y 力 各 々 R5、 R6及 び Y'と 同一であ り 、 A及び A'がー NHC00—であ る化合物（珊）の 製造に適用でき る。
    [0038] 反応は化合物（VI)と化合物（W)を方法（1)と同様な溶媒、 好 ま し く は炭化水素類中、 50〜 200 °Cで 10分〜 5 時間加熱撹拌す る こ と によ て進行する。 原料のフ エ二ルイ ソ シァネー ト誘導 体 （VI) は例えば対応するベ ンゾィ ルハロゲナイ ドにァ ジ化ナ ト リ ゥムを作用させるこ とによって得られる。
    [0039] (4)
    [0040] R,
    [0041] (VI ) (K )
    [0042]
    [0043] ( )
    [0044] 〔式中、 〜 、 A'、 Y及び Y'は前記と同 じ〕
    [0045] 方法（4)は、 フ エ 二ルイ ソ シァネ ー ト誘導体（VI)とアルコ ー ル類 （Κ) を反応させる こ とによ り、 本発明化合物 （X) を製造す る方法であ る。 こ の方法（4)は、 本発明化合物（ I )の う ち、 A がー NHC00—であ る化合物（X)の製造に適用でき る。 反応は前 記方法 （3) と同様な条件で進行する。
    [0046] ' (以下余白） Y-C00H
    [0047]
    [0048] (X Π )
    [0049]
    [0050] ( X I )
    [0051] 〔式中、 1^〜 1^3、 R7、 Re及び Yは前記と同 じ〕
    [0052] 方法 （5)は、 ア ミ ン類（XI)と カ ルボ ン酸類（ΧΠ)を反応さ せる こ と によ り 、 本発明化合物 （ ）を製造する方法であ る。 こ の方 法 （5)は、 本発明化合物 （I)のう ち 、 R2、 R3及び Yが各々 R6、 Re及び Y'と 同一であ り 、 A及び A'がー NHC0—で ある化合物 （M) の製造に適用でき る。
    [0053] 反応は一般のペプチ ド合成で用い られている酸ア ミ ド結合形 成反応を適用する こ とができる。
    [0054] すな わ ち 、 （a)遊離のァ ミ ン （XI)と遊離のカ ルボ ン酸（ΧΠ)を 縮合剤の存在下で反応さ せる方法、 （b)遊離のァ ミ ン （XI)と 力 ルボン酸 （M) の反応性誘導体を反応させる方法、 （c)ァ ミ ン （XI) の反応性誘導体と遊離のカルボン酸 （ΧΠ) を反応させる方法な ど を適用でき る。 方法（a)に於ける縮合剤と しては、 例えばジ シ ク ロへキ シルカ ノレボ ジィ ミ ド、 N , N ' -ジス ク シ ンィ ミ ジルカル ノく メ 一 ト 、 N , N ' -カ ルボ二ル ジィ ミ ダゾ一ル、 ジフ エニルホス ホ リ ルァ ジ ドなどを利用でき る。 反応条件は用いる縮合剤によ つて異なるが、 例えばジ シク ロへキシル力ルボジィ ミ ド^用い る場合には、 溶媒中でカルボン酸 （ ) と ジ シ ク ロへキ シルカル ポジイ ミ ドとを反応させ、 これにァ ミ ン （XI) を加えて- 30〜 1 00 てで数時間乃至数日間撹拌する こ と によって反応は終了する。 こ の と き用い られる溶媒と しては、 前記方法（1)で述べた もの な どが挙げ られる。 方法（b)に於けるカルボン酸（ )の反応性 誘導体と しては酸ハライ ド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活性ェ ス テル、 酸ア ジ ドな どが挙げられる。 方法（c)に於けるァ ミ ン (XI) の反応性誘導体と しては、 イ ソ シアナー ト、 ホスフ ァ ゾ化 合物な どが挙げられる。
    [0055]
    [0056]
    [0057] ( X V )
    [0058] 〔式中、 R 3 R 8は、 Y、 Y '及び A 'は前記と同 じ〕
    [0059] 方法 （6)はァ ン類（XI)と カ ルボ ン酸類（S7)を反応さ せ る こ とによ り本発明化合物 を製造する方法である。 こ の方法（6) は本発明化合物 （ I ) のう ち、 Aがー NHC0→である化合物 （XV) の 製造に適用でき る。 反応は方法（5)と同様な条件で行う こ とが でき る。
    [0060] (以下余白） Υ-Χ
    [0061]
    [0062] (X VI)
    [0063]
    [0064] ( X VI )
    [0065] 〔式中、 R! ~ R3、 R7、 R8、 Yおよび Xは前記と同じ〕 方法 （7)は ァ ミ ン類 （XI)と 化合物 （XVI)を反応さ せる こ と に よ り 、 本発明化合物 （XVII) を製造する方法である。 この方法（7) は 、 R2、 R3及び Y が各々 R" R5、 R6及び Y'と 同一で あ り 、 A及び A'がー NH—であ る化合物（XVII)の製造に適用で さ る。 .
    [0066] 反応は 、 ァ ミ ン類 （XI)と 化合物 （XVI)を方法（1)で述べた と 同様な溶媒中、 -30〜 200eCで 1 〜20時間撹拌する こ とによ って 行なわれる。
    [0067]
    [0068] R2 A"- Υ- Ν Ν- Υ-Α 厂
    [0069] R7 R3
    [0070] ( X X ) 〔式中、 Bは C0X'、 S02X' (こ こ で X 'はハロゲン原子を示す） 又は NC0を示し、 A''は一 C0NH→、 一 S02NH—又は一 NHC0NH— を示 し、 R ~ R3、 R7、 R8及び Yは前記と同 じ〕
    [0071] 方法 （8)は化合物 （XVI)と ア ミ ン類 （XDOを反応 さ せ る こ と によ り 、 本発明化合物 （XX) を製造する方法である。 この方法 (8)は 、 本発.明化合物 （I)の う ち R】、 R2、 R3及び Yが各々 R" R5、 R6及び Y'と 同一であ り 、 Α及び A'がー C0NH―、 一 S02NH→又は一 NHC0NH—であ る化合物（XX)の製造に適用で き る。
    [0072] 反応は化合物 （V1D)と ァ ミ ン類 （XIX)を方法（1)で述べた と 同 様な溶媒中、 -30〜 10 (TCで 10分〜 10時間撹拌する こ と によ り 行 なわれる。
    [0073] (9)
    [0074]
    [0075] ( X X Π )
    [0076] 〔式中、 1^〜 1 8、 Α'、 Α·'、 Y、 Y'及び Βは前記と同 じ〕 方法 （9)は化合物 （XII)と ァ ミ ン類 （XXI)を反応 さ せ る こ と によ り 、 本発明化合物 （ΧΧΠ) を製造する方法である。 こ の方法 (9)は、 本発明化合物 （I)のう ち、 Αがー C0NH―、 一 S02NH—又 は一 NHC0NH—である化合物 （ΧΧΠ) の製造に適用でき る。 反応は方法 （8) と同様の条件で行う こ とができ る。
    [0077] 前記 （1)〜 （9)の方法で化合物 （ I ) を製造する に際 して、 式中 の ~ R6にァ ミ ノ基を含む場合は、 対応する二 ト ロ化合物で 各反応を行った後、 このニ ト ロ基を常法で還元する こ とによ つ て目的物を得る こ とができ る。 また、 R 〜 R 6の水酸基、 低級 ァ シルォキシ基及び低級アルコキシカルボ二ルォキシ基は常法 によ り相互に変換するこ とができ る。
    [0078] 得られた本発明化合物 （I ) の分離、 精製は常法によ って行う こ とができるが、 塩交換、 溶媒抽出、 ク ロマ ト グラ フ ィ ーなど を適宜組合せて行うのが好ま しい。
    [0079] 上記の如く して得られる本発明化合物 （ I ) は、 必要に応じ、 常法によ り酸付加塩とする こ とができる。 酸と しては、 硫酸、 塩酸、 硝酸、 リ ン酸、 臭化水素酸等の無機酸 ； 酢酸、 乳酸、 コ ハク酸、 酒石酸、 リ ンゴ酸、 マ レイ ン酸、 ク ェ ン酸、 フマール 酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 トルエンスルホ ン酸等の有機酸などが 挙げられる。
    [0080] かく して得られた本発明の化合物 （ I )又はその酸付加塩は、 優れた脳保護作用を示 し、 しかも毒性の低い化合物である。
    [0081] 本発明化合物 （I ) を医薬と して使用する場合には適当な賦形 剤、 担体、 希釈剤などを用いて、 錠剤、 カブセル剤、 顆粒剤、 粉末剤、 注射剤、 坐剤等の剤形と して経口又は非経口的に投与 する こ とができ るが、 経口投与の剂形が特に好ま しい。 これら の製剂化は、 自体公知の方法によってな し得る。 例えば経口投 与用製剤は、 本発明化合物 （ I ) をデンプン、 マ ンニ トール、 乳 糖等の賦形剤 ； カルボキシメ チルセルロースナ ト リ ゥ厶、 ヒ ド 口キシブ口 ビルセルロース等の結合剤 ： 結晶セルロース、 カル ボキ シメ チルセルロースカルシウ ム等の崩壊剤 ； タルク、 ステ ァ リ ン酸マグネ シウム等の滑沢剤 ； 軽質無水ゲイ酸等の流動性 向上剤等を適宜組み合せて処方する こ と によ り製造するこ とが でき る。
    [0082] 本発明化合物 （ I ) は年令、 症状等によ っても異なるが、 通常 1 日 10〜 3 , 00 Omgを 1 ~ 3回に分けて経口投与するのが好ま し い。
    [0083] 実施例
    [0084] 次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
    [0085] 実施例 1
    [0086] N， N ' -ビス - [4 - ( 3 , 4 , 5-ト リ メ トキ シフ エ二ル）ブチル]ホモ ピ ペラ ジ ン · 2塩酸塩の製造 ：
    [0087] 1-ク 口ル- 4- (3, 4, 5-ト リ メ ト キ シフ ェ ル）ブタ ン 7.5g、 ホモ ビべラ ジ ン 1.3g、 炭酸カ リ ウム 4.5g及びヨ ウ化カ リ ウ ム 5.3gを ジメ チルホルムア ミ ド 42mflに加え、 100。Cで 1 時間撹拌した。 反応液を食塩水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 酢酸ェチル層 を希塩酸で抽出 し、 水層を酢酸ェチルで洗浄 した後、 水酸化ナ ト リ ウ ムで塩基性と して、 エーテルで抽出 した。 エーテル層を 食塩水で洗浄し、 乾燥した後、 溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製する と遊離塩基 4.7gが得ら れた。
    [0088] この ものを常法によ り塩酸塩と し、 メ タ ノ ール一エーテルよ り再結晶する と、 融点 191〜 194°C (分解）の目的物 3.2gが得られ た。
    [0089] 'H-N RCCDCfi 3) ； δ
    [0090] 2.60 (4Η , br.t, J=8Hz) 3.82 (6H, s)
    [0091] 3.86 (12H, s)
    [0092] 6.37 (4H, s)
    [0093] IR( Br) ； cm— 1
    [0094] 1587. 1238 , 1122
    [0095] 実施例 2
    [0096] Ν,Ν'-ビス- [(E)-4-(3,4,5 -卜 リ メ トキ シフ エニル） -3-ブテニ ル]ホモ ピペラ ジ ン ' 2塩酸塩の製造 ：
    [0097] (E) -4- (3, 4 ,5-ト リ メ トキ シフ ユ二ル） -3-ブテニルブロ ミ ド 1.37gを用い実施例 1 と同様に反応、 処理して、 遊離塩基 619mg を得た。 こ の ものを常法によ り塩酸塩と し、 ジォキサンーェ一 テルにて沈澱させる と、 淡黄色無晶形の目的物 534mgが得られ
    [0098] 7 o
    [0099] ^-NMRCCDCfls) ； δ
    [0100] 3.80 (6Η, s),
    [0101] 3.88 (12H. s)
    [0102] 6.53 (2Η, d. J=15.6Hz)
    [0103] 6.76 (4H. s)
    [0104] IR(KBr) ； cm""1
    [0105] 1580 , 1502 , 1451 , 1416
    [0106] 実施例 3〜 8
    [0107] 上記実施例 1又は 2の方法を用いて下記の化合物を製造 した。 k施例 3
    [0108] Ν，Ν' -ジメ チル- -ビス-[3-(3,4,5-ト リ メ トキ シフ ヱニル 力ルバモイ ル）プロ ビル]エチ レ ン ジア ミ ン . 2マ レイ ン酸塩 融点 ： 159〜： L61eC ^-NMRCCDCfi 3 + DMSO-de) ； δ
    [0109] 2.68 (6H, s)
    [0110] 3.76 (6H, s)
    [0111] 3.80 (12H, s)
    [0112] 6.27 (4H, s)
    [0113] 6.96. (4H,s)
    [0114] IR(KBr) ； cm-1
    [0115] 1690 , 1615 , 1412, 1123
    [0116] 実施例 4
    [0117] N , N ' -ビス -[4 - ( 3 , 4 , 5-ト リ メ トキシフ ヱニル）ブロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン ' 2マ レイ ン酸塩
    [0118] 融点 ； 137〜 139°C
    [0119] ^-NMRCCDCll 3) ； δ
    [0120] 3.81 (3Η, s)
    [0121] 3.84 (6H , s)
    [0122] 6.26 (4H, s)
    [0123] 6.39 (4H, s)
    [0124] IR(KBr) ； cm"1
    [0125] 1587 , 1497 , 1124 , 861
    [0126] 実施例 5
    [0127] Ν,Ν' -ビス- [(Z)-4-(3,4 ,5-卜 リ メ トキ シフ エ二ル） -3-ブテニ ル]ホモ ビべラ ジ ン · 2塩酸塩
    [0128] 無晶形粉末
    [0129] JH - NMR(CD30D) ； δ
    [0130] 3.78 (6Η, s)
    [0131] 3.95 (12H. s) 6.49 (2H, d, J = 10Hz)
    [0132] 6.55 (4H, s)
    [0133] IR(KBr) ； cm一1
    [0134] 1577 , 1502 , 1456
    [0135] 実施例 6
    [0136] N . N ' -ビス - [ 3 - ( 3 , 4.5 - 卜 リ メ ト キ シベ ン ゾィ ルチオ）ブロ ビ ル]ホモ ビべラ ジ ン · 2塩酸塩
    [0137] 融点 ： 214〜216°C (分解）
    [0138] 3H-NMR(CDCfi 3) ； δ
    [0139] 2.61 (2Η, m)
    [0140] 3.95 (18H, s)
    [0141] 7.24 (4H, s)
    [0142] IR(KBr) ； era"1
    [0143] 1650. 1583 , 1449 , 1410
    [0144] 実施例 7
    [0145] N , N ' -ジメ チル -N , N ' -ビス - [ 3- ( 3.4.5 - 卜 リ メ ト キ シベ ン ゾィ ルチオ）プロ ビル〕エチ レ ン ジァ ミ ン · 2塩酸塩
    [0146] 融点 ； 193〜 195 C
    [0147] ^-NMRCDMSO-de) δ
    [0148] 2.87 (6H, s)
    [0149] 3.79 (6H, s)
    [0150] 3.88 (12H , s)
    [0151] 7.18 (4H, s)
    [0152] IR(KBr) ； cm"3
    [0153] 1661 , 1584 , 1231 1124
    [0154] 実施例 8 Ν,Ν '―ビス - [5_(3 , 4 , 5 -ト リ メ ト キ シフ エニル）- Ν-ベンチル] ホモ ビぺラ ジ ン · 2塩酸塩
    [0155] 無晶形粉末
    [0156] ュ H_NMR(CD30D) ； <5
    [0157] 2.60 (4H, t , J=7Hz)
    [0158] 3.70. (6H , s)
    [0159] 3.80 (12H. s)
    [0160] 6.49 (4H, s)
    [0161] IR(KBr) ； cm -1
    [0162] 1585, .1503 , 1455 , 1420
    [0163] 実施例 9
    [0164] Ν,Ν' -ビス - [3-(3,4,5-ト リ メ ト キ シフ エ二ルカルバモイ ル） ブロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン ' 2マ レイ ン酸塩の製造 ：
    [0165] Ν-[3-(3,4 ,5-ト リ メ トキシフ ヱ二ルカルバモイ ル）プロ ビル] ホモ ビぺラ ジ ン 7.2g、 炭酸カ リ ウ ム 2.8g及びヨ ウ化カ リ ウ ム 3.4gを ジメ チルホルムア ミ ド lOmfiに加え、 70°Cで撹捽 しながら 1-ク ロ ル -3- (3，4, 5-ト リ メ トキ シフエ二ルカ ルバモィ ル）プロ パン 5.7gを加え、 同温で 30分撹拌し、 更に 80eCで 30分撹拌 した。 更に、 上記のク ロル化合物 5.9g及び炭酸力 リ ゥム 2.8gを加えて 80°Cで 30分撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルに溶解し、 水洗 した後希塩酸で抽出 した。 水酸化ナ ト リ ウムで塩基性と した後、 ク ロ 口ホルムで抽出 し、 ク ロ口ホルム層を水洗、 乾燥 した後、 溶媒を留去 して粗生成物 20.1 gを得た。 これを シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ トグラ フ ィ ーで精製した後、 常法によ り 、 マ レイ ン酸 塩し、 メ タ ノ ール一エーテルよ り再結晶する と、 目的物 5.5gが 得られた。 融点 ； 181〜 184。C
    [0166] JH-NMR(CDCfi a + D S0-d6) ； δ
    [0167] 3.77 (6Η. s)
    [0168] 3.83 (12H, s)
    [0169] 6.27 (4H, s)
    [0170] 6.99 (4H , s)
    [0171] IR(KBr) ； on一1
    [0172] 1644 , 1505 , 1229 , 1124
    [0173] 実施例 10
    [0174] N-[5-(3,4,5-ト リ メ ト キ シフ エ ニル）ペ ン チル] -Ν'- [3- (2,6- ジ メ チノレ- 4 -ヒ ド ロキ シ フ エニリレカ ノレバ'モ イ ノレ）ブロ ビル ]ホ モ ビべラ ジ ンの製造 ：
    [0175] 1 - [ ( 3 , 4 , 5 -ト リ メ ト キ シ フ ヱ ニル）ペ ンチル ]ホモ ビベラ ジ ン 1. Og及び 1-ク 口 ノレ- 3— (2.6-ジメ チノレ -4-ヒ ドロキ シフ エ二ルカ ルバモイ ル）プロパ ン 1.4gを用い、 実施例 9 と同様に反応、 処 理して目的化合物 0.6gを得た。
    [0176] 油状物
    [0177] 】H-瞧（CDCfl 3) ； δ
    [0178] 2.08 (6Η, s)
    [0179] 2.84 (9H, s)
    [0180] 6.35 (2H, s)
    [0181] 6.42 (2H, s)
    [0182] IR(CHCfia) ； cm-1
    [0183] 3320, 1652 , 1588 , 1401
    [0184] 実施例 11
    [0185] N-[5-(3,4 ,5-ト リ メ ト キ シフ エ二ル）ベ ン チル]— N'-[3-(4-ァ セチルォキ シ -2 , 6 -ジメ チルフ エ二ルカル ノ モイ ル）ブロ ピル] ホモ ピベラ ジ ン . 2マ レイ ン酸塩の製造 ：
    [0186] 実施例 10で得られた化合物を常法によ り シユウ酸塩と した後、 無水酢酸及びピ リ ジンを用いてァセチル化した。 常法によ り ジ マ レイ ン酸塩と し、 エタ ノ ール一エーテルよ り再結晶する と 目 的物 4.8gが得られた。
    [0187] 融点 ； 85〜89°C (分解）
    [0188] 'H-N RCCDCC a + MSO-de)
    [0189] 2.19 (6H， s)
    [0190] 2.27 (3H, s)
    [0191] 3.80 (3H, s)
    [0192] 3.85 (6H. s)
    [0193] 6.27 (4H, s)
    [0194] 6.79, 6.39 (各 2H, s)
    [0195] IR( Br) ； cm -1
    [0196] 1750 , 1207 , 1121 , 872
    [0197] 実施例 12
    [0198] Ν,Ν'-ビス -[4- (3,4,5-ト リ メ トキシフ エ二ル）ォキシブチル] ホモ ビぺラ ジン · 2マ レイ ン酸塩の製造 ：
    [0199] 1 - [4- (3, 4，5-ト リ メ トキシフ ニル）ォキシプチル]ホモビぺ ラ ジ ン 711mg及び卜ブロム - 4 -（3, 4, 5-ト リ メ 卜キシフ エニル）ォ キ シブタ ン 818mgを用い、 実施例 9 と同様に反応処理して遊離 塩基 785呢を得た。 こ の ものを常法によ り、 マ レイ ン酸塩と し、 メ 夕 ノ ール—エーテルよ り再結晶する と 目的物 959mgが得られ た。
    [0200] 融点 ； 124〜 126て ^-NMRCCDCfi 3) ； δ
    [0201] 3.78, 3.83 (各 9H, s)
    [0202] 6.13 (4H, s)
    [0203] 6.25 (4H, s)
    [0204] 実施例 13〜 36
    [0205] 上記実施例 9、 10、 11又は Πの方法を用いて下記の化合物を 製造した。
    [0206] 実施例 13
    [0207] Ν- [3-(3.4 , 5-ト リ メ トキ シフ エ二ルカ ルバモイ ル）プロ ビル] - Ν'-[3-(4-7セチルォキ シ -2 ,6-ジメ トキ シフ エ二ルカ ルバモイ ル）ブロ ピル]ホモ ビべラ ジ ン · 2 マ レイ ン酸塩
    [0208] 無晶形粉末
    [0209] ^-NMRCDMSO-de) ； 6
    [0210] 2.25 (3H, s)
    [0211] 3.60 (3H, s.)
    [0212] • 3.70, 3.72 (各 3H, s)
    [0213] 6.10 (4H, s)
    [0214] 6.48, 6.97 (各 2H, s)
    [0215] IR(KBr) ； cm"1
    [0216] 175 , 1651 , 1123 , 997
    [0217] 実施例 14
    [0218] Ν-[3-(3 , 4 , 5- ト リ メ ト キ シフ ェニルカ ルバモイ ル）ブロ ピル〕 - Ν ' - [ 3 - ( 4 -ヒ ドロキ シ - 2 , 6 -ジ メ チルフ エ二ルカ ルバモイ ル）ブ 口 ピル]ホモ ビぺラ ジ ン
    [0219] 油状物
    [0220] ^-NMRCCDCfi 3) ； δ 2.05 (6H, s)
    [0221] 3.79 (6H , s)
    [0222] 3.80, C3H, s)
    [0223] 6.36, 6.89 (各 2H， s)
    [0224] 実施例 15
    [0225] N-[3-(3 , 4 , 5-ト リ メ トキシフ エ二ノレカノレバモイ ル）ブロ ビル]― N'-[3-(4-ァセチルォキシ -2 , 6-ジメ チルフ ェニルカルバモイ ル） プロ ビル]ホモビペラ ジ ン
    [0226] 油状物
    [0227] ^-NMRCCDCfla) ； δ
    [0228] 2.19 (6Hr s)
    [0229] 2.27 (3H. s)
    [0230] 3.80 (3H, s)
    [0231] 3.83 (6H, s)
    [0232] 6.78, 6.92. (各 2H, s)
    [0233] ' IR(CHCfi 3) ； cm -1
    [0234] 1749 , 1609 , 1223 , 1128 .
    [0235] 実施例 16
    [0236] N - [3-(3 ,4 , 5-ト リ メ トキシフ エ二ルカルバモイ ル）ブロ ビル] - Ν'-[3-[4-(2 -ト リ フルォロェ トキ シ） -2 ,6-ジメ チルフ エ二ルカ ルバモイ ル]プロ ビル〕ホモ ビぺラ ジ ン · 2マ レイ ン酸塩
    [0237] 融点 ； 125〜 129eC (分解）
    [0238] -麵（薦 0 - d6) ； δ
    [0239] 2.11 (6Η, s)
    [0240] 3.61 (3Η, s)
    [0241] 3.73 (6H, s) 4.69 (2H, q, J=9Hz)
    [0242] 6.10 (4H, s)
    [0243] 6.78, 6.98 (各 2H, s)
    [0244] IR( Br) ； cm -1
    [0245] 3476 , 1662 , 1509. 1124
    [0246] 実施例 Π
    [0247] N-C3- (3 , 4 , 5-ト リ メ ト キ シフ エ二ルカ ノレバモイ ノレオキ シ）ブ 口 ビル] -Ν'- [3- [4 -(2 -卜 リ フルォ ロェ ト キ シ） -2.6 -ジメ チルフ ェニルカ ルバモイ ル]ブロ ビル]ホモ ビぺラ ジ ン · 2塩 S 塩
    [0248] 無晶形粉末
    [0249] 'H-NMRCDMSO-de) ； δ
    [0250] 2.11 (6Η. s)
    [0251] 3.60 (3Η. s)
    [0252] 3.72 (6Η. s)
    [0253] 4.70 (2Η, q, J=9Hz)
    [0254] 6.79. 6.85 (各 2H, s)
    [0255] IR(KBr) ； cm"1
    [0256] 3398, 1716 , 1645 , 1605
    [0257] 実施例 18
    [0258] Ν,Ν'-ビス - [3-[4-(2-ト リ フ ルォ ロェ ト キ シ） -2,6-ジメ チル フ エ二ルカルバモイ ル]プロ ビル]ホモ ビぺラ ジ ン · 2塩酸塩 融点 ： 231~ 233°C
    [0259] -醒（薦 0 - d6) ； δ
    [0260] 2.11 (12H, s)
    [0261] 4.69 (4Η, q, J=9Hz)
    [0262] 6.78 (4H , s) IR(KBr) ； cm"1
    [0263] 3397, 1645 , 1277 , 1160
    [0264] 実施例 19
    [0265] N , N ' -ビス - [4 - ( 3 , 4 , 5 -ト リ メ トキ シフ エ二ルカルバモイ ル） ブチル]ホモ ビペラ ジ ン · 2マ レイ ン酸塩
    [0266] 融点 ； 8〜 141°C
    [0267] 'H-NMRCCDCfi 3 + DMSO-de) ； δ
    [0268] 3.77 (6Η, s)
    [0269] 3.84 (12H, s)
    [0270] 6.26 (4H, s)
    [0271] 7.01 (4H, s)
    [0272] IR(KBr) ； cm"1
    [0273] 3321 , 1684 , 1610 , 1124
    [0274] 実施例 20
    [0275] N-[3-(2 ,4 , 6-ト リ メ トキ シフ エ二ルカルバモイ ル）プロ ビル] - N ' - [ 3- ( 3.4 , 5-ト リ メ トキ シフ エ二ルカ ル ノ モイ ル）ブロ ビル] ホモ ビぺラ ジ ン
    [0276] 油状物
    [0277] ^-NMRCCDCfl 3) ； δ
    [0278] 3.77, 3.80, 3.82 (各 6Η, s)
    [0279] 6.09, 6.85 (各 2H, s)
    [0280] IR(CHCfi3) ； cm"1
    [0281] 1671 , 1604 , 1506 , 1129
    [0282] 実施例 21
    [0283] Ν,Ν' -ビス -[3- (2 ,4 ,6-ト リ メ ト キ シフ エ二ルカルバモイ ル） ブロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン 油状物
    [0284] ^-NMRCCDCC 3) ； δ
    [0285] 3.78 (12H, s)
    [0286] 3.80 (6H. s)
    [0287] 6.14 (4H, s)
    [0288] IRCCHCfl 3) ; on -1
    [0289] 1668 , 1608 , 1507 , 1130
    [0290] 実施例 22
    [0291] N-[3— (4 -ァ セ チノレオ キ シ -2, 6 -ジ メ チノレフ ェ ニ ノレカ ノレバモ イ ル）ブロ ビノレ] -N ' - [ 3 - ( 2 , 4 , 6 -ト リ メ ト キ シ フ ェニノレカ ノレ ノくモ イ ル）ブロ ビル ]ホモ ビペラ ジ ン · 2マ レイ ン酸塩
    [0292] 融点 ； 6(TC (分解）
    [0293] ^-N RCCDCfl 3 + DMSO-de) ； δ
    [0294] 2.18 (6Η, s)
    [0295] 2.27 (3H, s)
    [0296] 3.76 (6H, s)
    [0297] 3.79 (3H, s)
    [0298] 6.31 (4H, s)
    [0299] 6.77, 6.12 (各 2H, s)
    [0300] IR(KBr) ； cm'1
    [0301] 3647, 1511 , 1361 , 1203
    [0302] 実施例 23
    [0303] ' N-[ 3- (4-ァ セ チルォキ シ -2 , 6-ジ メ チ ル フ ェ ニルカ ルバモイ ル）プ ロ ビノレ] -N ' -[3-(4-メ ト キ シ -2 , 6-ジ メ チルフ ェ ニルカ ル バモ イ ル）プロ ビル ]ホモ ビぺラ ジ ン · 2マ レ イ ン酸塩
    [0304] 融点 ； 9(TC (分解） 'H-NMRCCDCfi 3 + DMSO-de) ； δ
    [0305] 2.16 , I .18 (各 6H, s)
    [0306] 2.28 (3H , s)
    [0307] 3.76 (3H, s)
    [0308] 6.30 (4H, s)
    [0309] 6.59 ,. 6.78 (各 2H, s)
    [0310] IR(KBr) ； cm -1
    [0311] 3232 , 1750 , 1650 , 1576
    [0312] 実施例 24
    [0313] '-ビス -[3-(4-ァセチルォキ シ -2 , 6-ジ メ チルフ ヱ二ルカ ルバモイ ル）ブロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン · 2 マ レイ ン酸塩
    [0314] 融点 ； 8Q°C (分解）
    [0315] 'H-N RCCDCfl 3 + DMS0-d6) ； <5
    [0316] 2.20 (12H, s)
    [0317] 2.29 (6H, s)
    [0318] 6.29 (4H, s)
    [0319] 6.79 (4H, s)
    [0320] IR(KBr) ； cm -1
    [0321] 3474 , 1750. 1655 , 1207
    [0322] 実施例 25
    [0323] N-[3-(2 ,4 ,6-ト リ メ トキ シフ ニ二ルカ ルバモイ ル）ブロ ビル] - ' -[3-(4-メ ト キ シ - 2 , 6-ジ メ チルフ ェニルカ ルバモイ ル）プロ tル]ホモ ビベラ ジ ン ' 2 マ レイ ン酸塩
    [0324] 融点 ； 85て（分解）
    [0325] 'H-NMRCCDCfi 3 + DMS0-d6) ； δ
    [0326] 2.16 (6Η, s) 3.76 (6H, s)
    [0327] 3.77, 3.80 (各 3H, s)
    [0328] 6.28 (4H. s)
    [0329] 6.14, 6.59 (各 2H. s)
    [0330] IR(KBr) ； cm"1
    [0331] 3338 , 1652 , 1591 , 1203
    [0332] 実施例 26
    [0333] N .Ν' -ビス [3-(4-メ トキ シ -2 , 6-ジメ チルフ ェニルカルバモィ ル）プロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン
    [0334] 融点 ； 158〜 161°C
    [0335] 'H-NMRCCDCfi a + DMS0-d6) ； δ
    [0336] 2.20 (12H, s)
    [0337] 3.77 (6H, s)
    [0338] 6.60 (4H. s)
    [0339] IR(KBr) ； cm"1
    [0340] 3268. 1647 , 1603 , 1149
    [0341] 実施例 27
    [0342] N-[3-(4 -メ トキ シ- 2 ,6-ジメ チルフ ェニルカルバモイ ル）プロ ビル] -N' -[2- (3, 4.5-ト リ メ ト キ シフ エニル）ェチル]ホモ ピべ ラ シ ン
    [0343] 融点 ； 94〜96eC
    [0344] ^ - NMR(CDCfi3) ； δ
    [0345] 2.24 (6Η, s)
    [0346] 3.80 (3Η, s)
    [0347] 3.90 (9H, s)
    [0348] 6.48, 6.71 (各 2H, s) IR(KBr) ； cm一1
    [0349] 3302 , 1654 , 1587 , 1127
    [0350] 実施例 28
    [0351] Ν-[3-(4 -メ ト キ シ -2, 6 -ジ メ チルフ ェ ニノレカ ルノくモイ ノレ）ブ ロ ピル] -N' -[3-(3 ,4 , 5-ト リ メ ト キ シ フ エ ニル）プ ロ ビル]ホモ ピ ペラ ジ ン
    [0352] 油状物
    [0353] ^-NMRCCDCfi 3) ； δ
    [0354] 2.19 (6Η, s)
    [0355] 3.78 (3Η, s)
    [0356] 3.86 (9Η, s)
    [0357] 6.45. 6.66 (各 2Η, s)
    [0358] IR(CHCfi 3) ； cm一1
    [0359] 1650 , 1589 , 1232 , 1124
    [0360] 実施例 29
    [0361] N-[3-(4-ヒ ド ロ キ シ -2 ,6-ジ メ チルフ エ二ルカ ルバモィ ノレ）ブ 口 ビノレ] -N'-[3-(3 ,4 , 5-ト リ メ ト キ シフ エ二ノレカ ノレ ノ《モイ ル）プ 口 ビル ]ホモ ビぺラ ジ ン
    [0362] 油状物
    [0363] 'H-NMRCCDCfl 3) ； δ
    [0364] 2.08 (6Η, s)
    [0365] 3.82 (3H, s)
    [0366] 3.83 (6H, s)
    [0367] 6.34, 6.38 (各 2H, s)
    [0368] IR(Film) ； cm"1
    [0369] 3235, 1648 , 1235 , 1124 実施例 3 G
    [0370] N-[3-(4-ヒ ドロキ シ— 2, 6-ジメ ト キ シフ エ二ルカ ル ノくモイ ル） ブ口 ピル〕- N' -[3- (2.4, 6-ト リ メ ト キ シフ ヱ二ルカルバモイ ル） プロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン
    [0371] 無晶形粉末
    [0372] ^-NMRCCDCfl 3) ； δ
    [0373] 3.64, 3.77 (各 6Η, s)
    [0374] 3.79 (3H , s)
    [0375] 5.88. 6.13 (各 2H. s)
    [0376] IR(CHCCS) ； cm-]
    [0377] 1656 , 1597 , 1153 , 1130
    [0378] 実施例 31
    [0379] N-[3-(4-ァセチルォキ シ -2 , 6-ジ メ 卜 キ シフ エ二ルカルバモ ィ ル）ブロ ビル] - [ 3- (2 , 4， 6 -ト リ メ 卜キ シフ エ二ルカルバモ ィ ル）プロ ビル]ホモ ビべラ ジ ン · 2マ レイ ン酸塩
    [0380] 無晶形粉末
    [0381] ^-NMRCCDCfi 3 + DMSO-de) ； δ
    [0382] 2.26 (3Η, s)
    [0383] 3.71 (12H, s)
    [0384] 3.78 (3H, s)
    [0385] 6.10 (4H, s)
    [0386] 6.24. 6.51 (各 2H, s)
    [0387] IR(KBr) ； cm一1
    [0388] 3374 , 1755 , 1646, 1124
    [0389] 実施例 32
    [0390] N-[3- (4-ベ ン ジルォキ シ -2 , 6—ジ メ チノレフ エ二ノレカ ノレ ノくモイ ル）ブロ ビル]-}{'-[2-(3,4,5-卜 リ メ トキ シフ ヱニル）ェチル]ホ モ ピペラ ジ ン.
    [0391] 油状物
    [0392] ^-NMRCCDCfl 3) ； δ
    [0393] 2.22 (6Η, s)
    [0394] 3.86. (3Η, s)
    [0395] 3.88 (6Η , s)
    [0396] 5.06 (2Η, s)
    [0397] 6.46, 6.78 (各 2H, s)
    [0398] IR(CHCfi a) ； cm -1
    [0399] 1661 , 1589, 1486 , 1461
    [0400] 実施例 33
    [0401] Ν-[3-(4-ベ ン ジルォキ シ -2 , 6—ジメ チノレフ エ二ノレ力ゾレノ《モイ ル）ブロ ビル]- -[5-(3,4,5-ト リ メ トキ シフ エ二ル） ぺンチ ル]ホモ ビぺラ ジ ン
    [0402] 油状物
    [0403] ^-NMRCCDCfi 8) ； δ
    [0404] 2.22 (6Η, s)
    [0405] 3.88 (9H, s)
    [0406] 5.06 (2H, s)
    [0407] 6.46, 6.78 (各 2H, s)
    [0408] IR(CHCfi 3) ； cm-1
    [0409] 1661 , 1589 , 1486 , 1461
    [0410] 実施例 34
    [0411] N-[3-(4-メ シルォキ シ -2.6-ジメ チルフ エ二ルカルバモイ ル） プロ ビル] -N '― [5— (3 , 4， 5—ト リ メ ト キ シフ エ二ル） -N-ベンチル] ホモ ビぺラ ジ ン
    [0412] 油状物
    [0413] ^-NMRCCDCfi 3) ； δ
    [0414] 2.26 (6Η , s)
    [0415] 3.36 (3Η, s)
    [0416] 3.86 (3Η , s)
    [0417] 3.90 (6Η, s)
    [0418] 6.46 , 7.08 (各 2H, s)
    [0419] IR(CHCfl 3) ； cm -1
    [0420] 2924 , 1662. 1588 , 1476
    [0421] 実施例 35
    [0422] Ν -メ チル -Ν-[3-(3.4 , 5-ト リ メ トキ シフ エ二ルカル ノくモイ ル） プロ ビル ] -メ チル -Ν ' - [ 3 - ( 3 , 4 , 5 -ト リ メ ト キ シベ ンゾィ ル チォ）ブロ ビル]エチ レ ン ジァ ミ ン · 2 マ レイ ン酸塩
    [0423] 融点 ； 137〜 139°C
    [0424] ^-NMRCCDCfi a + DMSO-de) ； δ
    [0425] 2.65, 2.76 (各 3Η, s)
    [0426] 3.78, 3.90 (各 3H, s)
    [0427] 3.83, 3.91 (各 6H, s)
    [0428] 6.28 (4H, s)
    [0429] 6.98, 7.19 (各 2H. s)
    [0430] IR(KBr) ； cm— 1
    [0431] 1660 , 1582 , 1355 , 1126
    [0432] 実施例 36
    [0433] N-[3-(3 ,4 , 5- ト リ メ トキ シフ エ二ルカルバモイ ル）プロ ピル] - N ' - [ 3 - ( 3 , 4 , 5 - 卜 リ メ ト キ シフ エニル）プロ ビル ]ホモ ビベラ ジ ン · 2 マ レイ ン酸塩 - 融点 ： 89~91°C
    [0434] ^-NMRCCDCfi a + DMSO-de) ； δ
    [0435] 2.23 (3Η, s)
    [0436] 2.16 (6H, s)
    [0437] 3.78 (3H. s)
    [0438] 6.24 (4H. s)
    [0439] IR(KBr) ； cm -1
    [0440] 175 , 1653 , 1616. 1123
    [0441] 実施例 37
    [0442] Ν,Ν' -ビス -[3- (4-ァ ミ ノ フ エ二ルカ ルバモイ ルォキ シ）プロ ビル]ホモ ビべラ ジ ンの製造 ：
    [0443] Ρ-二 ト ロべ ンゾイ ルク 口 リ ド : L gをァセ ト ン 22mflに溶解し、 氷冷撹拌下、 ア ジ化ナ ト リ ウ ムを水 5.2mflに溶解 した溶液を加 え、 同温で 1 時間撹拌した。 反応液より アセ ト ンを留去し、 残 渣にク ロ 口ホルムを加えて溶解して、 水洗 · 乾燥した後、 ク ロ 口ホルムを留去し、 粗成の酸ア ジ ド化合物を得た。 こ の ものに ト ルエ ン 20mfiを加え、 100°Cで 3 分間加熱した後、 Ν,Ν'-ビス- (3-ヒ ドロキ シブ口 ビル）ホモ ビべラ ジン 520mgを加え、 100°Cで 1時問撹拌した。 得られたニ ト ロ化合物を、 二塩化スズ及び塩 酸を用いて常法によ り還元する と、 目的物 507mgが得られた。
    [0444] 無晶形粉末
    [0445] ^-NMRCCDCfi 3) ； δ
    [0446] 4.13 (4Η, t, J=6Hz)
    [0447] 6.63, 7.14 (各 4H, d, J=9Hz)
    [0448] IRCCHCfi 3) ； cm"1 3423 , 1710 , 1516 , 825
    [0449] 実施例 38〜 45
    [0450] 上記実施例 37の方法を用いて下記の化合物を製造 した。
    [0451] 実施例 38
    [0452] Ν,Ν' -ビス- [2-(3,4,5-ト リ メ トキ シフ エ二ルカ ルバモイ ルォ キ シ）ェチル ]ホモ ビベラ ジ ン · 2マ レイ ン酸塩
    [0453] 融点 ； 140〜 143°C
    [0454] ^-NMRCCDCfi a + CD30D) ； δ
    [0455] 3.80 (6Η, s)
    [0456] 3.84 (12H, s)
    [0457] 6.28 (4H. s)
    [0458] 6.80 (4H, s)
    [0459] IR( Br) ； cm -1
    [0460] 3472 , 1726, 1607. 1123
    [0461] 実施例 39
    [0462] Ν,Ν' -ビス - [3- (3 ,4 , 5-ト リ メ トキ シフ ヱ二ルカ ルバモイ ルォ キ シ）プロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン
    [0463] 油状物
    [0464] Η-膽（CDC") ； δ
    [0465] 3.82 (18H. s)
    [0466] 4.24 (4Η, t , J=6Hz)
    [0467] 6.72 (4H, s)
    [0468] IRCCHCfi 3) ； cm"1
    [0469] 3422 , 1725. 1604 , 1128
    [0470] 実施例 40
    [0471] N , N ' -ビス - [ 3 - ( 4 -ヒ ド ロキ シ - 3.5 -ジ メ ト キ シ フ エ二ルカ ル バモ イ ルォキシ）ブロ ビル ]ホモ ビべラ ジ ン
    [0472] 無晶形粉末
    [0473] 'H-N RCCDCfi 3) ； δ
    [0474] 3.84 (12H, s)
    [0475] 4.20 (4Η, t, J=6Hz)
    [0476] 6.72.(4H， s)
    [0477] IRCCHCfl 3) ； cm"1
    [0478] 3518 , 3424 , 1720 , 1623
    [0479] 実施例 41
    [0480] -ビス-[3-(4-ェ トキ シカ ルボニルォキ シ - 3 , 5-ジメ トキ シフ ヱ二ルカルバモイ ルォキシ）ブロ ビル]ホモ ビペラ ジン
    [0481] 無晶形粉末
    [0482] ^-NMRCCDCfi 9) ； δ
    [0483] 1.36 (6Η, t, J=8Hz)
    [0484] 3.82 (12H, s)
    [0485] 6.74 (4H, s)
    [0486] IRCCHCfi 3) ； cm -1
    [0487] 3425, 1757, 1720. 1616
    [0488] 実施例 42
    [0489] '-ビス-[3-[4-(2-ト リ フ ルォ ロェ ト キ シ）-3,5-ジメ トキ シフ エ二ノレカノレノくモイ ルォキシ）プロ ビル]ホモ ビべラ ジ ン · 2 融点 ； 211〜214°C (分解）
    [0490] 'H-NMRCDMSO-de) ； δ
    [0491] 3.74 (12H, s)
    [0492] 4.36 (4Η, q, J = 10Hz) 6.88 (4H, s)
    [0493] IR(KBr) ； cm"1
    [0494] 3383 , 1728 , 1608 , 1127
    [0495] 実施例 43
    [0496] Ν,Ν'-ビス -[3- (4-フルオ ロ フ ェニルカ ノレバモイ ルォキシ）プ 口 ビル]ホモ ビベラ ジ ン · 2塩酸塩
    [0497] 融点 ； 204〜 207eC (分解）
    [0498] ^-NMRCDMSO-de) ； δ
    [0499] 4.15 (4Η, br. t. J=6Hz)
    [0500] 7.10〜 .30 (6H, m)
    [0501] 7.60〜 7.80 (2H, m)
    [0502] IR(KBr) ； cm -1
    [0503] 3295. 1720, 1534 , 1230
    [0504] 実施例 44
    [0505] ， -[3-(3-ァセチルォキ シ -4,5-ジメ ト キ シフ ェニルカルバ モイ ルォキシ）ブロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン
    [0506] 油状物
    [0507] ^-NMRCCDCfi 8) ； 6
    [0508] 2.30 (6H, s)
    [0509] 3.78, 3.84 (各 6H s)
    [0510] 6.66, 7.26 (各 2H d, J=2Hz)
    [0511] IRCCHCfi 3) ； cm一1
    [0512] 1761, 1726 , 1507 1193
    [0513] 実施例 45
    [0514] N.N'-[3-(4-Tセチルォキ シ -3 , 5-ジメ トキ シフ ヱ二ルカ ルノく モイ ルォキシ）プロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン 無晶形粉末
    [0515] JH -膽（CDCfi3) ； δ
    [0516] 2.32 (6Η, s)
    [0517] 3.80 (12H, s)
    [0518] 4.24 (4H, t , J=6Hz)
    [0519] 6.76 (4H, s)
    [0520] IRCCHCfl 3) ； cm"1
    [0521] 3425 , 1760 , 1727 , 1615
    [0522] 実施例 46
    [0523] N-[2-(3 , 4 , 5-ト リ メ ト キ シ フ エ 二 ソレカ ノレノ モ イ ノレオキ シ）ェ チル] -N' - [2- (4-ァセチルォキ シ -3 , 5-ジメ トキシフ ェニルカル ノ モイ ルォキ シ）ェチル]ホモピぺラ ジ ン · 2 マ レイ ン酸塩の製 造 ：
    [0524] N-[2- (3 , 4 , 5-ト リ メ ト キシフ エ二ルカルバモイ ノレォキシ）ェ チル] -N ' -[2-ヒ ドロキ シェチル）ホモ ビペラ ジ ン及び 4-ァセチ ルォキ シ - 3 , 5 -ジメ ト キべ ンゾィ ノレク ロ リ ドよ り 、 実施例 37の 方法で調製した酸ア ジ ド化合物 307mgを ト ルエ ン lOmflに加え、 100°Cで 1 時間撹捽した。 反応液よ り溶媒を留去 し、 シ リ カゲ ルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔溶出液 ； ク ロ 口ホルムー メ タ ノ ール（30 : 1〜20 ： 1)〕 で精製して遊離塩基 519mgを得た。 これ を常法によ り マ レイ ン酸塩と し、 アセ ト ン一エーテルよ り再結 晶する と、 無色粉末晶の目的物 489mgが得られた。
    [0525] 融点 ； 103〜 107°C (分解）
    [0526] ^-NMRCDMSO-de) ； δ
    [0527] 3.60 (3Η, s)
    [0528] 3.70, 3.72 (各 6H, s) 6.14 C4H, s)
    [0529] 6.85, 6.91 (各 2H, s)
    [0530] IR(KBr) ； cm"1
    [0531] 1728 , 1760 (肩） . 1607, 1222
    [0532] 実施例 47〜 48
    [0533] 上記実施例 46の方法を用いて、 下記の化合物を製造した。 実施例 47
    [0534] N-[3-(3.4.5-ト リ メ ト キ シフ エ二ルカ ルバモイ ルォキ シ）ブ 口 ビル] -N'-[3-(3-ァセチルォキシ -4.5-ジメ 卜キ シフ エ二ルカ ルバモイ ルォキ シ）ブロ ビル]ホモ ピペラ ジ ン
    [0535] 無晶形粉末
    [0536] ^-NMRCCDCfi 3) ； δ
    [0537] 2.31 (3Η, s)
    [0538] 3.78, 3.80 , 3.85 (各 3Η, s)
    [0539] 3.84 (6H, s)
    [0540] 3.69 (4H, s)
    [0541] IR(CHCfla) ； cu 1
    [0542] 1760. 1725 , 1510 , 1196
    [0543] 実施例 48
    [0544] Ν- [3- (3.4 , 5 -ト リ メ ト キ シフ エ二ルカ ルバモイ ルォキシ）ブ 口 ビル] -Ν'-[3-(3-ヒ ドロキ シ -4 , 5-ジメ ト キ シフ エ二ルカルノく モイ ルォキ シ）ブロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン
    [0545] 無晶形粉末
    [0546] ^-N RCCDCfi 3) ； <5
    [0547] 3.80 (3H, s)
    [0548] 3.83, 3.84 (各 6H, s) 6.48 (1H. d , J=2Hz)
    [0549] 6.69 (3H , br. s)
    [0550] IR(CHCfi 3) ； cm-1
    [0551] 1723 , 1606 , 1508 , 1128
    [0552] 実施例 49
    [0553] ^-ビス -[2-(3，4 , 5-卜 リ メ ト キ シフ エ二ルカルバモイル） ェチル]ホモ ビペラ ジ ンの製造 ：
    [0554] N , N ' -ビス - (2-カ ノレボキ シェチル）ホモ ビぺラ ジ ン 852mgを ビ リ ジ ン 25mflに懸濁 し、 氷冷撹拌下、 塩酸のジォキサ ン溶液（ 4 mmol/ ) 1 · 75τηΰを加え、 更にジシク ロへキシルカノレボジィ ミ ド 1.73gを加えて 0 °Cで 2時間搅拌した。 次いで 3.4 , 5-ト リ メ トキ シァニ リ ン 1.92gを加えて室温で一夜撹拌 した。 反応後、 析出 物を濾去し、 濾液を濃縮して、 これに希塩酸を加えて瑢解し、 酢酸ェチルで洗浄した。 水層を中和した後、 ク ロ 口ホルムで抽 出 し、 抽出液を水洗、 乾燥して溶媒を留去した。 得られた粗生 成物をシ リ カゲルを用いるブレパラティ ブ薄層ク ロマ トグラ フ ィ 一で精製し、 酢酸ェチルーエーテルよ り再結晶する と、 淡黄 色プリ ズム晶の目的物 216mgが得られた。
    [0555] 融点 ； 135〜 137°C
    [0556] U IUCDC ) ； δ 2.52 (4Η, t , J=6Hz)
    [0557] 6.91 (4Η, s)
    [0558] IR(KBr) ； cm"1
    [0559] 1677 , 1603 , 1506 , 1234
    [0560] 実施例 50
    [0561] Ν,Ν' -ビス - [3- (3 ,4 , 5-ト リ メ トキシァニ リ ノ ）プロ ビル]ビぺ ラ ジ ン · 4塩酸塩の製造 ：
    [0562] 3 , 4 , 5-ト リ メ トキ シァニ リ ン 1.83£及び^ -ビス -(3-ブ口厶 プロ ビル）ビペラ ジ ン 2.45gをメ タ ノ ール 2 Omfl、 ジメ チルスルホ キサイ ド 3 及び水 0.5τηΑの混液に溶解 し、 7 時問還流下に搅 拌した。 反応液を濃縮した後、 水酸化ナ ト リ ウムで塩基性と し、 ク ロ 口ホルムで抽出 した。 ク ロ 口ホルム層を食塩水で洗浄 し、 乾燥後溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 し、 得られた遊離塩基を常法によって塩酸塩と し てメ タ ノ ール一エタ ノ ールよ り再結晶する と、 淡褐色プ リ ズム 晶の目的物 350mgが得られた。
    [0563] 融点 ； 240〜 242て（分解）
    [0564] 】H -讀（DMS0 - de) ； δ
    [0565] 3.63 (3Η, s)
    [0566] 3.78 (6Η. s)
    [0567] 6.64 (2Η. br.s)
    [0568] IR(KBr) ； cm-1
    [0569] 3389, 1613 , 1506 , 1243
    [0570] 実施例 51 .
    [0571] 上記実施例 50の方法を用いて下記の化合物を得た。
    [0572] Ν . IT -ビス - [ 3 - ( 3 , 4 , 5-ト リ メ トキ シァニ リ ノ ）ブロ ビル]ホモ ビぺラ ジ ン · 4塩酸塩
    [0573] 融点 ； 214〜 216て（分解）
    [0574] ^-NMRCCDCfi 3 + DMS0-d6) δ
    [0575] 3.79 (34H, br.s)
    [0576] 7.08 (2H. br.s)
    [0577] I (KBr) ； cm"1 3390 , 1612 , 1504 , 1243
    [0578] 実施例 52
    [0579] Ν, Ν'-ビス -[3- (2 , 4 , 6-ト リ メ ト キ シベ ンゾイ ノレア ミ ノ ）プロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン ' 2マ レイ ン酸塩の製造 ：
    [0580] Ν , Ν ' -ビス -（ 3- t -ブ トキ シカ ルボニルァ ミ ノ プロ ビル）ホモ ピベラ ジ ン 13. lgをエタ ノ ール 136τιώに溶解し、 濃塩酸 26 , 8mfiを 加え 30分間還流した。 反応後減圧乾固し、 残留物をク ロ口ホル ムに溶解して乾燥後溶媒を留去した。 残留物をテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンに溶解し、 セライ トを用いて濾過した後溶媒を留去した。 残留物を無水ど リ ジ ン 299mfiに溶解 し、 氷冷下に、 2,4,6-ト リ メ トキシ安息香酸 13.4gよ り常法によ り調製 した酸ク ロ リ ドを ベンゼン 44mfiに溶解した溶液を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応後、 溶媒を留去し、 残渣をク ロ 口ホルムに溶解し、 5 %酢 酸水溶液で抽出 した。 水層をク ロ 口ホルムで洗浄 した後、 炭酸 ナ ト リ ウムを用いて塩基性と し、 ク ロ 口ホルムで抽出 した。 ク ロロホルム層を水洗、 乾燥した後、 溶媒を留去して得られた粗 生成物を常法によ ってマ レイ ン酸塩と し、 エタ ノ ール一ァセ ト ンよ り再結晶する と、 目的物 6 · 7gが得られた。
    [0581] 融点 ； 105~ lore (分解）
    [0582] ^-NMRCCDCfi 3 + DMS0 - d6) ； 6
    [0583] 3.78 (12H, s)
    [0584] 3.83 (6H, s)
    [0585] 6.23 (4H, s)
    [0586] 6.10 (4H, s)
    [0587] IR(KBr) ； cm-1
    [0588] 3343 , 1605 , 1123, 861 実施例 53
    [0589] Ν,Ν' -ビス - [3-(3 , 4， 5-ト リ メ ト キ シベ ンゼンスルホニルア ミ ノ ）プロ ビル]ホモ ビぺラ ジ ン · 2塩酸塩の製造 ：
    [0590] 3 , 4， 5 - ト リ メ ト キ シベ ンゼンスルホ二ノレク ロ リ ド 65 Omgを用 い、 実施例 52と同様に反応、 処理する と遊離塩基 323mgが得ら れた。 こ の ものを常法によ り塩酸塩と し、 メ タ ノ ール一ェ一テ ルよ り再結晶する と無色粉末晶の目的物 320mgが得られた。
    [0591] 融点 ； 223〜22 C (分解）
    [0592] ^-NMRCDMSO-de) ； δ
    [0593] 3.73 (6Η, s).
    [0594] 3.85 (12H, s)
    [0595] 7.09 (4Η, s)
    [0596] IR(KBr) ； cm"5
    [0597] 1591 , 1411 , 1315 , 607
    [0598] 実施例 54
    [0599] Ν,Ν' -ビス - [3-[3-(3,4，5 -ト リ メ ト キ シフ ュニル）ゥ レイ ド] プロ ビル]ホモ ビベラ ジ ンの製造 ：
    [0600] 3 , 4 , 5-ト リ メ ト キシベ ンゾイ ルク ロ リ ドよ り 、 実施例 36と同 様の方法で得られる酸ア ジ ド化合物 1.35gをジォキサ ン に 溶解し、 浴温 10(TCで 3時間加熱撹拌した。 室温に冷却後、 Ν,Ν'- ビス -（ 3-ァ ミ ノ ブ口 ビル）ホモ ビペラ ジ ン 550mgを ジォキサ ン 5 に溶解 した溶液を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応液よ り 溶媒を留去し、 残留物をアル ミ ナカ ラム ク ロマ ト グラ フ ィ ーで 精製 してガラス状の目的物 81 Omgを得た。
    [0601] ^-N RCCDCfi 8) ； δ
    [0602] 3.80 (18H, br.s) 6.76 (4H. s) ―
    [0603] IRCCHCfi 3) ； cm-1
    [0604] 3326 , 1655 , 1546 , 1127
    [0605] 実施例 55〜58
    [0606] 上記実施例 52、 53又は 54の方法を用いて下記の化合物を得た。 実施例 55
    [0607] Ν,Ν' -ビス— [3-(3,4,5-卜 リ メ ト キ シベ ン ゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル ]ホモ ピぺラ ジ ン
    [0608] 融点 ； 139〜 140。C
    [0609] ^-NMRCCDCfl a) .； δ
    [0610] 3.88 (18H. s)
    [0611] 7.06 (4Η, s)
    [0612] IR( Br) ； cm-1
    [0613] 3255 , 1627 , 1581 , 1120
    [0614] 実施例 56
    [0615] ， ' -ビス -[3-(4-ヒ ド ロ キ シ -3, 5-ジ メ ト キ シベ ン ゾイ ノレア ミ ノ ）プロ ビル]ホモ ビべラ ジ ン
    [0616] 融点 ； 205〜207で（分解）
    [0617] aH-N R(DMS0-d6) ； δ
    [0618] 3.80 (12H, s)
    [0619] 7.20 (4Η, s)
    [0620] IR(KBr) ； cm"1
    [0621] 3370 , 1628. 1589 , 1116
    [0622] 実施例 57
    [0623] Ν,Ν'-ビス - [3-(ρ-ァ ミ ノ ベ ン ゾィ ルァ ミ ノ ）プ ロ ビル ]ホモ ビ ベラ ジ ン 無晶形粉末
    [0624] 'H-NMRCCDCfi 3) ； δ
    [0625] 3.51 (4Η, q, J=5Hz)
    [0626] 6.64, 7.62 (4H. d , J=9Hz)
    [0627] IR(CHCfl s) ； cm一1
    [0628] 1620 , 1497 , 1283， 837
    [0629] 実施例 58
    [0630] N .N' -ビス -[3-(2 ,4 ,6-卜 リ メ ト キ シベ ンゼンスルホニルア ミ ノ ）ブロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン
    [0631] 無晶形粉末
    [0632] ^-N RCCDCfi 8) ； δ
    [0633] 3.02 (4Η. t, J=7Hz)
    [0634] 3.88, 3.92 (合計 20H, s)
    [0635] 6.21 (4H, s)
    [0636] 実施例 59
    [0637] N-[3-(3,5-ジメ トキ シ -4-ヒ ドロキ シベンゾィ ルァ ミ ノ ）ブロ ビル ] -Ν'- [3- (3.4 ,5-ト リ メ ト キシベ ン ゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル] ホモ ビべラ ジ ンの製造 ：
    [0638] Ν- ( 3 -ァ ミ ノ ブ口 ビル） -Ν ' - [ 3- ( 3 , 4 , 5 -ト リ メ ト キ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル]ホモ ビベラ ジ ン 51 Om 及び 3 , 5-ジ メ ト キ シ- 4 -ェ ト キ シカ ルボニルォキ シベ ンゾイ ノレク 口 " ド 378mgを常法 によ り 反応さ せて ヒ ドロキ シ基が保護されたア ミ ド体 800mgを
    [0639] 1^た
    [0640] こ の ものをメ タ ノ 一ル llmflに溶解 し、 2N-水酸化ナ ト リ ウム 1.5mflを加え、 60°Cで 30分間撹拌 した。 反応後、 常法によ って 処理 して得 られた粗生成物 580mgをメ タ ノ ール—エーテルよ り 再結晶する と、 微黄色プリ ズム晶の目的物 50 Omgが得られた。 融点 ； 147〜 150°C
    [0641] ^-NMRCCDCfl 3) ； 6
    [0642] 3.90 (15H, s)
    [0643] 7.10 (2H, s)
    [0644] 7.12 (2H, s)
    [0645] IR(KBr) ； cm -1
    [0646] 3377 , 3267 , 1629 , 1119
    [0647] 実施例 60〜 62
    [0648] 上記実施例 59と同じ方法を用いて、 以下の化合物を得た。
    [0649] 実施例 60
    [0650] N— [ 3— ( 2 -ト リ フ ノレオ ロ メ チルベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル]一 N ' - [ 3 - ( 3.4 , 5 -卜 リ メ ト キ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）ブロ ビル]ホモ ビペラ ジ ン
    [0651] 油状物
    [0652] 'H-NMRCCDCfi 3) ； δ
    [0653] 3.84 (3Η, s)
    [0654] 3.90 (6Η . s)
    [0655] 7.00 (2H . s)
    [0656] IR(Film) ； cm-1
    [0657] 3272 , 1639 , 1545 , 1123
    [0658] 実施例 61
    [0659] Ν- [ 3 - ( 2 , 6 -ジメ トキ シ- 4 -ヒ ドロキ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル] -N' -[3-(2 ,4 , 6-ト リ メ トキ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）プロ ビル] ホモ ビペラ ジ ン
    [0660] 無晶形粉末 JH -画（CDC") ； δ
    [0661] 3.74, 3.78 (各 6Η, s)
    [0662] 3.81 (3H, s)
    [0663] 6.22, 6.08 (各 2H, s)
    [0664] IR(KBr) ； cm -1
    [0665] 3400, 1605 , 1125
    [0666] 実施例 62
    [0667] Ν-[3-(4-Τセチルォキ シ -2 , 6-ジメ トキ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ） プロ ビル] -Ν ' - [ 3- ( 2 , 4 , 6 -卜 リ メ ト キ シベ ンゾィ ルァ ミ ノ ）ブ口 ビノレ]ホモ ビべラ ジ ン
    [0668] 無晶形粉末
    [0669] 'H-NMRCCDCfl 3) ； δ
    [0670] 2.26 (3Η, s)
    [0671] 3.77, 3.78 (各 6H. s)
    [0672] 3.80 (3H, s)
    [0673] 6.09, 6.30 (各 2H, s)
    [0674] IRCCHCfi 8) ; cm一1
    [0675] 1750, 1645. 1605, 1460
    [0676] 実施例 63
    [0677] N-[3-(3,4,5-卜 リ メ トキ シフ ェニルカルバモイ ノレ）ブロ ビル]- N'-[5-(3.4 ,5 -ト リ メ ト キ シフ エニル）ペ ンチル]ホモ ビペラ ジ ンの製造 ：
    [0678] N-(3-カ ルボキ シブ口 ビル） -Ν'- [5 -(3, 4, 5-卜 リ メ ト キ シフ ェ ニル）ベ ンチル]ホモ ビぺラ ジ ン 515mgを無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 1 OmiMこ溶解 し、 氷冷撹拌下に 3 , 4 , 5-卜 リ メ ト キ シァニ リ ン 268mg及びジシク ロへキシルカルボジィ ミ ド 30 lnigを加え、 室温 で一夜撹拌した。 反応後、 常法で分離、 精製する と、 油状物の 目的化合物 55 lmgが得られた。
    [0679] ^-NMRCCDCfi 8) ； δ
    [0680] 3.86, 3.88 (合計 18H. s)
    [0681] 6.45, 6.95 (各 2H, s)
    [0682] IRCCHCfl 3) ； cm-1
    [0683] 1670 , 1602 , 1501 , 1430
    [0684] 実施例 64〜 65
    [0685] 実施例 63と同様に して下記の化合物を得た。
    [0686] 実施例 64
    [0687] Ν- [ 3 - ( 3.4 , 5—ト リ メ ト キ シフ エ二ルカノレバモイ ル）プロ ビル]— Ν'-[2-(3,4,5-ト リ メ トキ シフ エニル）ェチル]ホモ ビべラ ジ ン 油状物
    [0688] 'H-NMRCCDCfl 8) ； δ
    [0689] 3.94 (9Η, s)
    [0690] 6.44 (2H, s)
    [0691] 6.96 (2H, s)
    [0692] IR(Film) ； cm一1
    [0693] 1674. 1602 , 1541 , 1504
    [0694] 実施例 65
    [0695] N-[3- (4-ァセチルォキ シ -2 , 6-ジ メ チルフ ェニルカ ルバモイ ル）ブロ ビル] -Ν '-[2-(3 , 4 , 5-ト リ メ トキシフ エニル）ェチル]ホ モ ビベラ ジ ン
    [0696] 油状物
    [0697] 'H-NMRCCDCfi 3) ； δ
    [0698] 2.24, 2.30 (合計 9Η, s) 3.92 C9H, s)
    [0699] 6.50, 6.90 (各 2H, s)
    [0700] IRCCHCfl 8) ； cm"1
    [0701] 1749. 1665 , 1588 , 1418
    [0702] 試験例
    [0703] 上記実施例で得た本発明化合物 （I ) の う ち代表的な ものにつ き、 脳保護作用及び毒性を試験した結果は次のとおりである。
    [0704] (a)抗ハイ ボキシァ作用
    [0705] ①窒素負荷時の生存時間に対する作用
    [0706] 体重 20〜 27gの ddY系雄性マ ウ スを 1 群 10匹と して用いた。 被験化合物を 0.5%メ チルセルロ ース懸濁液と して経口投与 (P. O . )して 60分後に、 腹腔内投与（i.p.)の場合は 30分後に低 酸素負荷をかけて生存時間を測定した。
    [0707] 低酸素負荷は、 300mflの透明なプラ ス チ ッ ク製容器に動物 を 1 匹入れ、 これに窒素 95%と酸素 5 %の混合ガスを 80_fi / 時間の速度で流入し、 側壁の穴を通して容器外へ流出させた。
    [0708] 生存時間は混合ガスの流入開始よ り呼吸運動が停止するま での時間と し、 無処置群の生存時間に対する％変化と して第 1 表に示した。
    [0709] 統計処理は Mean-Whitney U testにより 行った。
    [0710] (以下余白） 被験化合物 生存時間 （％)
    [0711] (実施例番号） 3mg/kg , p .0. lOOmg/kg.p. o.
    [0712] 1 94 69*
    [0713] 9 131* 113
    [0714] 11 125* 126
    [0715] 52 141* 133*
    [0716] 113(100mg/kg,i.p.)
    [0717] イデべノ ン
    [0718] 99(300mg/kg,i.p.)
    [0719] 氺 ： p<0.05
    [0720] ②シア ン化力 リ ゥム投与後の生存時間に対する作用
    [0721] 体重 23〜31gの ddY系雄性マウスを 1群 10匹用いた。
    [0722] 被験化合物を 0.5%メ チルセルロ ース懸濁液と して経口投 与して 1 時間後に、 腹腔内投与の場合は 15分後にシア ン化力 リ ウ ム 3 mg /kgを尾静脈よ り 20秒間で投与 した。 シア ン化力 リ ウム投与開始より呼吸が停止するまでの時間を測定し、 無 処理群のそれに対する％変化を求めた。 結果を第 2表に示 し 十-
    [0723] (以下余白）
    [0724] 第 2表
    [0725]
    [0726] *： p<0.05
    [0727] ( b)虚血性脳障害に対する作用
    [0728] 約 10週令の Sic： ウ ィ スター系ラ ッ ト 1群 4 5匹を用いた。 エーテル麻酔下に動物の腹側頸部を正中線にて切開 した後、 両 側総頸動脈を剝離露出 し、 外科用縫合糸を用いて結紮 した。 結 紮 3.5時間経過後、 無麻酔下に血流の再開通を行った。
    [0729] 被験化合物は頸動脈結紮前 60分及び 30分にそれぞれ 30mg/kg 皮下投与した。 対照と したイデべノ ンは 150mg/kgを同一条件で 腹腔内に投与した。 血流再開 72時間後の死亡率を第 3表に示 し た。
    [0730] (以下余白） 第 3 表
    [0731]
    [0732] (C)急性毒性試験
    [0733] 約 10週令の Sic： ウ ィ ス タ ー系雄性ラ ッ 卜 1群 5匹を用いた。 被験化合物を 5 %ァラ ビアゴム に懸濁して 300又は lOOOmg./kg経 口投与後 0.5、 1 、 2及び 4時間の各時期に行動観察を行い、 その後 3 日間動物を飼育し観察した。
    [0734] 4の結果、 実施例 1 、 9 、 11及び 52の化合物は何れも 300及 び lOOOmg /kg経口投与によ って行動異常並びに死亡を認めなか つ τ乙。
    [0735] 産業上の利用可能件
    [0736] 本発明化合物 （I) は優れた脳保護作用を有し、 安全性が高く、 しかも経口投与によ って も強い作用を発揮するこ とから脳保護 剤と して有用である。 従ってこれを含有する医薬は、 脳出血、 脳梗塞、 クモ膜下出血、 一過性脳虚血発作、 脳血管障害に伴う 脳機能障害などの改善あるいは進展防止のために有効に使用で き る。
    权利要求:
    Claims
    請求の範囲
    一般式 （I)
    〔式中、 R,、 R2、 Ra、 R* s R6及び Reは同一又は異な つて、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ シルォキシ基、 低級アルコキシ カルボニルォキシ基、 低級アルキルスルホ二ルォキシ基又 はア ミ ノ基を示し、 このう ち低級アルキル基及び低級アル コキシ基はハロゲン原子又はフ ヱニル基で置換されていて もよ く 、 R7及び Reは同一又は異な って低扱アルキル基を 示すか、 両者が結合して炭素数 1〜 4のアルキ レ ン基を示 し 、 A 及び A'は同一又は異な っ て、 単結合、 — 0—、 - NH- s - NHC0— - C0NH―、 - NHC00-* s 一 NHC0NH -、 一 S02NH→又は一 COS—を示 し （—は Y又は Υ·との結合を 示す） 、 Υ及び Y'は同一又は異な って、 低級アルキ レ ン 基又は低級アルケニレ ン基を示す〕
    で表わされる ジア ミ ン化合物又はその酸付加塩。
    2. —般式 （I) において、 R 、 R2、 R3、 R4、 R6及び 1^6カ《 低級アルコキ シ基であ り 、 R7及び R8が両者が結合した ト リ メ チ レ ンであ り 、 A及び A'が単結合であ り 、 Y及び Y'がテ ト ラ メ チレ ンである請求項 1 記載のジァ ミ ン化合物又はその 酸付加塩。
    3. 請求項 1 記載の ジァ ミ ン化合物又はその酸付加塩を有効成 分と して含有する脳保護剤。
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    KR1019930700135A| KR0171569B1|1989-05-30|1990-07-30|신규 디아민 화합물 및 이를 함유하는 뇌보호제|
    EP90910895A| EP0541798B1|1989-05-30|1990-07-30|New diamine compound and brain protecting agent containing the same|
    DK90910895.3T| DK0541798T3|1989-05-30|1990-07-30|Hidtil ukendt diaminforbindelse og cerebralbeskyttende middel indeholdende denne|
    RU9093005056A| RU2045522C1|1989-05-30|1990-07-30|Диаминовые соединения или их кислотно-аддитивные соли|
    CA002087604A| CA2087604C|1989-05-30|1990-07-30|Diamine compounds and cerebral protective drugs containing the same|
    AT90910895T| AT130842T|1989-05-30|1990-07-30|Diaminverbindungen und arzneimittel gegen cerebrale störungen die diese enthalten.|
    ES90910895T| ES2081996T3|1989-05-30|1990-07-30|Nuevos compuestos de diamina y agentes protectores del cerebro que contienen los mismos.|
    US07/966,142| US5389630A|1989-05-30|1990-07-30|Diamine compound and brain protecting agent containing the same|
    HU9300228A| HU220592B1|1989-05-30|1990-07-30|Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására|
    AU60565/90A| AU647034C||1990-07-30|Novel diamine compounds and cerebral protective drugs containing the same|
    FI930360A| FI112649B|1989-05-30|1993-01-28|Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten diamiiniyhdisteiden valmistamiseksi|
    NO930328A| NO179322C|1989-05-30|1993-01-29|Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive diaminforbindelser|
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